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潘飞燕-郭志刚课题组揭示DNA损伤修复调控及结肠癌耐药新机制

恶性肿瘤不仅是一种基因病,同时也是一种能量代谢性疾病。即使在氧供应充分的条件下,肿瘤细胞也主要以糖酵解获取能量,称之有氧糖酵解或“Warburg效应,这种肿瘤细胞的糖酵解异常会促进葡萄糖摄取和乳酸生成,从而有利于肿瘤的发生发展。甘油醛-3-磷酸脱氢酶GADPH是糖酵解途径的关键酶,也被认为是肿瘤能量来源的终结者。GAPDH高度保守,一直以来这个“旧蛋白”被认为是仅存于细胞质中的管家基因产物,被广泛用作细胞质蛋白标准化的内参。近年来发现GADPH可能在DNA损伤修复方面存在着“新功能”,但具体的作用机制并未完全阐明。

课题组在研究中发现,在DNA损伤的情况下,Src信号可以被有效激活,从而磷酸化GAPDH导致其进入细胞核。入核的GAPDH与DNA聚合酶Pol β发生相互作用,进而调控Pol β参与的碱基切除修复过程。这一研究结果也解释了众多耐药的肿瘤细胞中GAPDH高表达的原因。课题组同时揭示,靶向GADPH或者抑制Src信号可以有效地增加肿瘤对化疗药物的敏感性,这可能成为肿瘤治疗的一种新策略。

研究成果以“Src-mediated phosphorylation of GAPDH regulates its nuclear localization and cellular response to DNA damage ”为题发表在美国实验生物学联合会会刊The FASEB Journal杂志论文第一作者为2020欧洲杯博士生慈书圣,潘飞燕副教授郭志刚教授为并列通讯作者论文链接:DOI: 10.1096/fj.201902904RR

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